Лечение синдрома сухого глаза: все ли консерванты противопоказаны?

29 Июля 2022
Авторы: Wylie Tan, MSc, OD, FAAO; Lyndon Jones, PhD, DSc, FCOptom, FAAO Centre for Ocular Research and Education (CORE), School of Optometry and Vision Science. University of Waterloo. 200 Columbia St W, Waterloo, ON, Canada. N2L 3G1.

Конфликты интересов и источники финансирования. За последние 3 года исследовательская группа д-ра Джонса (CORE) или он лично получали гранты и вознаграждения за лекции от компаний: Alcon, Allergan, Allied Innovations, Aurinia Pharma, Azura Ophthalmics, BHVI, CooperVision, GL Chemtec, iMed Pharma, J&J Vision, Lubris, Menicon, Nature’s Way, Novartis, Ophtecs, Ote Pharma, PS Therapy, Santen, SightGlass, SightSage и Visioneering Technology Inc. Д-р Джонс также является консультантом и/или членом консультативного совета компаний Alcon, CooperVision, J&J Vision, Novartis, Ophtecs
и Visioneering Technology Inc. Данная работа проведена при поддержке образовательного гранта Alcon.

Введение

За последние 10 лет наши представления об эпидемиологии, классификации и методах лечения синдрома сухого глаза (ССГ) претерпели значительные изменения. В отчете TFOS DEWS II Management and Therapy предлагается поэтапная тактика лечения ССГ,1 при этом в большинстве схем лечения в качестве базовой терапии рекомендуются слезозаменители. Существует широкий спектр препаратов искусственной слезы, как содержащих консерванты, так и бесконсервантных форм.2-17 Многие офтальмологи полагают, что в ситуациях, где это возможно, следует отдавать предпочтение бесконсервантным каплям, так как консерванты имеют высокий риск негативного влияния на состояние глазной поверхности, по сравнению с другими компонентами местных препаратов. Но действительно ли всегда нужно избегать консервантов?
Цель этой статьи — оценить безопасность капель, содержащих консервант ( не бензалкония хлорид), и целесообразность их применения для лечения ССГ легкой и средней степени.

Синдром сухого глаза

Огромное количество пациентов во всем мире страдают ССГ. При развитии заболевания происходит нарушение гомеостаза слезной пленки, которое сопровождается процессом воспаления на глазной поверхности.18 Классификация ССГ включает два подтипа: ССГ с дефицитом водного компонента и ССГ с увеличением испарения18 . Известно, что оба подтипа могут сочетаться в виде смешанной формы, при этом у большинства пациентов присутствует либо ССГ с увеличением испарения, либо смешанный вариан 18, 19 .

Лечение ССГ

Дифференциальная диагностика ССГ (с дефицитом водного компонента, увеличением испарения или смешанный тип) имеет важное значение для определения тактики лечения. В отчете The TFOS DEWS II Management and Therapy предлагается поэтапный подход, в котором для каждой степени тяжести ССГ рекомендуются определенные слезозаменители и/или другие препараты.1 Важно отметить, что 1 этап лечения включает разнообразные рекомендации, продуманные таким образом, что они могут комбинироваться и с другими вариантами назначений, показанными при более поздних стадиях заболевания. На 1 этапе проводится информирование пациента о необходимости непрерывного лечения в течение длительного периода времени, рекомендуется оптимизация условий окружающей среды (использование увлажнителей воздуха), назначаются процедуры для гигиены век и применяются все формы слезозаменителей, в том числе и содержащие консерванты1. Пропуск этого важного шага и переход сразу к более сложным, длительным и, часто, более дорогим вариантам лечения, как правило, не имеет преимуществ и не отвечает интересам пациента.

При выборе капель для лечения ССГ важно учитывать, какие компоненты входят в состав препарата и на какие слои слезной пленки они должны влиять. Например, липидосодержащие капли способствуют восстановлению липидного слоя слезной пленки и эффективны при ССГ с увеличением испарения20-22.

Другим важным аспектом, который следует учитывать при выборе капель, является присутствие консерванта. Так, ранее было показано, что бесконсервантные препараты предпочтительны для пациентов с выраженными патологическими изменениями глазной поверхности23. Однако важно отметить, что тяжелые формы встречаются редко, а подавляющее большинство пациентов имеют ССГ легкой или средней степени тяжести. Хотя липидосодержащие капли становятся все более доступными, их выбор все еще не настолько широк, как препаратов без липидов. Если у пациента присутствует ССГ с увеличением испарения или смешанная форма и ему показан препарат на основе липидов, но бесконсервантная форма данного продукта недоступна, что более целесообразно: назначить липидосодержащие капли с консервантом или использовать бесконсервантный препарат с более низким потенциальным эффектом лечения?

Когда можно назначать капли с консервантом?

Учитывая, что большинство пациентов имеют ССГ с увеличением испарения или смешанную форму, липидосодержащие капли представляются наиболее подходящей лекарственной формой; однако на рынке мало бесконсервантных капель, содержащих липиды. Если бы практикующие офтальмологи назначали только бесконсервантные формы, это лишало бы пациентов многих эффективных вариантов.

При поэтапной тактике лечения ССГ, рекомендованной в отчёте The TFOS DEWS II Management and Therapy, капли без консервантов рекомендуются при тяжелых формах заболевания — в этих случаях препараты с консервантами и другие начальные методы лечения считаются недостаточно эффективными и нецелесообразными1. При назначении слезозаменителей с консервантами, специалист должен иметь полноценное представление об этих веществах и их влиянии на состояние глазной поверхности, чтобы обеспечить оптимальную тактику лечения пациентов.

Консерванты в слезозаменителях

Бензалкония хлорид

Консерванты необходимы в офтальмологических препаратах для сохранения стерильности во флаконах многоразового применения (мультидозы). Бензалкония хлорид (БАХ), наиболее часто встречающийся консервант в глазных каплях, является эффективным противомикробным средством, однако в лабораторных, экспериментальных и клинических исследованиях также было продемонстрировано его токсическое действие на глазную поверхность16, 24-29.

Клетки эпителия роговицы и конъюнктивы могут поглощать и накапливать БАХ, а его высокие концентрации или многократное применение БАХ-содержащих капель приводят к возникновению и прогрессированию как объективных клинических признаков, так и субъективных симптомов патологии глазной поверхности30. Эти эффекты БАХ, зависящие от дозы и времени, особенно важно учитывать при длительном и кумулятивном применении капель, необходимом при лечении ССГ.

Многие исследования по влиянию БАХ на глаза были связаны с лечением глаукомы, поскольку пациенты с глаукомой должны использовать местные препараты непрерывно, а также им часто необходимы многократные закапывания в течение дня. По данным клинических исследований, у пациентов с глаукомой, длительно применяющих БАХ-содержащие капли, объективные патологические изменения и субъективные неблагоприятные симптомы встречались чаще и были более выраженными31, 32, но при этом обратимыми: когда этих пациентов переводили с БAХ-содержащих капель на бесконсервантные формы, отмечалось улучшение33.

Учитывая множество научных данных, подтверждающих негативное воздействие БАХ на глазную поверхность, специалисты пришли к выводу, что при ССГ любого типа и степени тяжести, офтальмологам следует избегать назначения слезозаменителей, содержащих БАХ.

Альтернативные консерванты

Для лечения ССГ легкой и средней степени тяжести разработаны препараты искусственной слезы, которые содержат альтернативные консерванты, отличные от БAХ. Эти консерванты включают поликватерний-I (Поликвад, или ПК-1) и консерванты-окислители, такие как перборат натрия (GenAqua; Dequest), стабилизированный оксихлоркомплекс (Purite; OcuPure) и Sofzia15, 34 . В настоящее время, среди вышеупомянутых консервантов ПК-1 имеет наибольшую базу научных доказательств в отношении его эффективности при ССГ11.

И ПК-1, и БAХ представляют собой четвертичные аммониевые соединения, но они имеют значительные различия по размеру молекул, способу действия и молекулярным свойствам (таблица 1). ПК-1 представляет собой полимерное соединение, размер молекулы которого примерно в 27 раз превышает размер молекулы БAХ35.

Оба соединения являются эффективными консервантами, но имеют разные механизмы действия. БAХ, благодаря своему маленькому размеру, взаимодействует с клеточными мембранами, дестабилизирует их, вызывает высвобождение содержимого клеток и, в конечном итоге, их гибель.36 Однако это действие не специфично для бактериальных клеток, поэтому БАХ также токсичен и для клеток глазной поверхности млекопитающих. Напротив, размер молекулы ПК-1 слишком велик для проникновения в клетки млекопитающих, что делает ПК-1 менее токсичным для глаз, чем БAХ37. Механизм действия ПК-1 как противомикробного агента включает повреждение клеточной мембраны бактериальной клетки с последующей потерей цитоплазмы.38 Противомикробные свойства ПК-1 использовались в многофункциональных растворах (МФР) для ухода за контактными линзами более тридцати лет, при этом практически отсутствуют сообщения о его токсичности для глаз или аллергических реакциях in vivo. Концентрация ПК-1 в МФР колеблется от 0,0001% до 0,001%, что аналогично содержанию 0,001% ПК-1 в слезозаменителях15.

Таблица 1. Сравнение БAХ и ПК-1
Таблица 1. Сравнение БAХ и ПК-1

Исследования, анализирующие применение ПК-1

В исследованиях in vitro изучались эффекты ПК-1 и БAХ при воздействии на эпителиальные клетки человека39, 40. При сравнении комбинаций травопрост+ПК-1, травопрост+БAХ и латанопрост+БAХ, выявлено, что после воздействия состава травопрост+ ПК-1 клетки имели более высокую жизнеспособность, меньшую частоту апоптоза и меньшую интенсивность окислительного стресса; при этом уровень токсичности ПК-1 был сопоставим с уровнем токсичности буферного раствора39. Другие экспериментальные исследования показали, что цитотоксичность ПК-1 0,001% меньше, чем БAХ 0,02%, но сопоставима с БAХ 0,01% при экспозиции 15 минут40. Чой (Choy) и соавторы изучали токсичность трех МФР для контактных линз и обнаружили, что все три раствора вызывали снижение скорости метаболизма клеток эпителия человека и повреждение целостности клеток, причем наибольшие эффекты наблюдались в растворе, содержащем ПК-141. Эти результаты противоречат длительной истории хорошо изученного и безопасного использования ПК-1 в растворах для ухода за контактными линзами. Исследователи предположили, что так как растворы имеют сложный состав и выделить консервант отдельно невозможно, нельзя делать вывод, что именно он был причиной цитотоксичности в этих экспериментах15.

Эффекты капель с консервантами ПК-1 и БAХ также изучались в различных исследованиях на животных. В моделях на крысах, которые в течение 11 дней дважды в день получали капли с высокими дозами ПК-1 (0,1% и 0,5%) или БAХ (0,1% и 0,5%), было продемонстрировано, что ПК-1 обладает значительно меньшей токсичностью, чем БAХ. В работе применялись следующие методы: окрашивание флуоресцеином, импрессионная цитология, конфокальная микроскопия in vivo и гистология42. В исследовании на глазах кроликов получены аналогичные результаты: ПК-1, по сравнению с БAХ, был менее токсичен для клеток глазной поверхности, (проводились многократные инстилляции в течение одного дня капель с ПК-1 и с БAХ)43. В другой работе на модели кролика, где животные получали аналоги простагландина в течение четырех недель, было показано, что применение капель с БAХ вызывало значительный рост цитокина-маркера воспаления (интерлейкина IL-6) и выраженное снижение плотности бокаловидных клеток, тогда как результаты для капель с консервантом ПК-1 были аналогичны показателям контрольной группы44. По данным исследования Убелса (Ubels) и соавторов, слезозаменители, содержащие в качестве консерванта ПК-1, обеспечивали более эффективную защиту роговицы от дегидратации и лучшую жизнеспособность клеток, по сравнению с каплями, содержащими БАХ и Purite®45.

Клинические исследования на людях продемонстрировали аналогичные результаты в пользу применения ПК-1. По данным конфокальной микроскопии, капли с БАХ вызывали уменьшение плотности эпителиальных клеток и сокращение времени разрыва слезной пленки (ВРСП), по сравнению с контролем, тогда как капли с ПК-1 практически не оказывали влияния на клетки глазной поверхности и лучше, чем БАХ, подходили для постоянного применения, с точки зрения поддержания гомеостаза роговицы46. Отдельное исследование, в котором сравнивались баллы OSDI через 6 месяцев после начала применения антиглаукомных препаратов, содержащих БАХ, ПК-1 или без консервантов, показало, что каплям с ПК-1 соответствовали статистически значимо более низкие баллы OSDI, чем другим препаратам47. Исследование, сравнивающее переносимость слезозаменителей с ПК-1 и без консервантов у пациентов после LASIK, не показало существенных различий между этими каплями48.

ПК-1 уже более тридцати лет используется в МФР для ухода за контактными линзами в качестве биоцида и имеет высокие оценки переносимости.49 Концентрация ПК-1 в каплях для лечения ССГ сравнима с его содержанием в большинстве МФР (0,001%)15. В литературе имеются несколько сообщений об опасениях по поводу эффективности систем МФР в связи с риском возникновения кератита, но эти исследования не включают растворы с консервантом ПК-115. Есть ряд работ, где описано индуцированное раствором окрашивание роговицы (SICS — solution-induced corneal staining) как результат взаимодействия МФР с силикон-гидрогелевым материалом контактных линз50, 51. Однако, учитывая сложный состав МФР49 и неясный механизм феномена SICS, нет убедительных данных, позволяющих предположить, являются ли причиной этого консерванты или другие компоненты МФР, например поверхностно-активные вещества52. Исследование in vitro показало, что проникновение ПК-1 из МФР в силикон-гидрогелевый материал минимально, а следовательно, количество ПК-1, перешедшего из раствора на поверхность глаза должно быть практически незначимым53. В крупном многоцентровом исследовании изучались физиологические и субъективные реакции после применения растворов для ухода с различным составом и их взаимодействие с материалом для линз, и результаты не показали существенной разницы между МФР, содержащим ПК-1 и контрольным бесконсервантным МФР с перекисью водорода54.

МФР с ПК-1 — очень популярные средства ухода, и эти продукты имеют превосходный профиль безопасности. Время пребывания капли слезозаменителя на поверхности глаза очень мало55. Абсорбция и последующее высвобождение ПК-1 из контактной линзы на поверхность глаза между задней поверхностью линзы и роговицей предполагает, что пользователи контактных линз подвергаются воздействию ПК-1 в течение более длительного периода, чем пациенты, применяющие слезозаменители. Учитывая длительную историю применения МФР пользователями контактных линз и хороший профиль безопасности, можно предположить, что слезозаменители с консервантом ПК-1 имеют низкий риск неблагоприятного воздействия на поверхность глаза у пациентов с ССГ легкой и средней степени тяжести15.

Резюме

Хотя бесконсервантные формы, безусловно, очень важная группа офтальмологических препаратов, они не являются единственно возможным вариантом, так как не всем пациентам строго показаны капли без консервантов. Если специалисты будут ограничиваться в своих рекомендациях только бесконсервантными препаратами, это не обеспечит пациентам с ССГ наиболее подходящее для них лечение в каждом индивидуальном случае. Крайне важно диагностировать у пациента подтип ССГ и назначить лечение соответственно этому.

При ССГ легкой и средней степени можно рекомендовать капли, содержащие консерванты (за исключением БАХ).

ПК-1 имеет длительную историю применения как в составе препаратов искусственной слезы, так и в МФР для ухода за контактными линзами, данный консервант имеет превосходный профиль безопасности и значительно отличается от БAХ. ПК-1 используется как консервант в ряде слезозаменителей, которые разработаны с целью купировать определенные патологические изменения при ССГ.11 Они расширяют арсенал средств для лечения ССГ легкой и средней степени тяжести и помогают офтальмологам и оптометристам индивидуально подобрать для пациента эффективный вариант лечения.

Материалы Клуба PROфессионалов предназначены только для медицинских работников. Если вы являетесь медицинским работником, то для регистрации вам необходимо перейти в личный кабинет и заполнить данные о специалисте

Материалы Клуба PROфессионалов предназначены только для медицинских работников.
Для получения доступа — авторизуйтесь.

Войти
Зарегистрироваться
Соединение с интернетом отсутствует

Задайте вопрос чат-боту
в удобном для вас мессенджере: