Синдром сухого глаза и мигрень

Синдром сухого глаза (ССГ) и мигрень – широко распространенные заболевания в популяции, особенно среди молодых и работоспособных пациентов, поэтому они имеют важное социальное и экономическое значение. Исследования последних лет демонстрируют, что имеется возможная патофизиологическая связь между этими состояниями.

The International Headache Society (IHS) (Международное общество головной боли) определяет мигрень как «повторяющиеся приступы головной боли продолжительностью 4–72 часа»¹. Для мигрени характерны односторонние локальные пульсирующие боли, которые также могут сопровождаться тошнотой, фотофобией и / или фонофобией. Приступы мигрени могут быть с аурой или без нее. При мигрени с аурой отмечаются обратимые продромальные симптомы, такие как зрительные, сенсорные или другие нарушения центральной нервной системы продолжительностью несколько минут. Мигрень также подразделяют на хроническую и эпизодическую.

Хроническая мигрень – это приступы головной боли ≥15 дней в месяц в течение трех месяцев, которые, по крайней мере, восемь дней в месяц, имеют особенности мигрени, а эпизодическая мигрень имеет суммарную длительность менее 15 дней в месяц. Как и ССГ, симптомы мигрени значительно снижают качество жизни пациентов². Так, исследование 80600 пациентов с ≥4 эпизодов головной боли в месяц показало, что они имеют более низкое качество жизни и ухудшение работоспособности по сравнению с пациентами, не страдающими головной болью³.

Интересно, что более низкая оценка качества жизни среди пациентов с мигренью тесно связана с присутствием симптомов ССГ.

Исследование в Корее: 14329 участников, данные получены с помощью опросников.
Частота диагноза ССГ оказалась выше у пациентов с мигренью:

Авторы пришли к выводу, что мигрень увеличивает вероятность диагноза ССГ в 1,58 раза⁴.

Исследование «случай-контроль» среди пациентов стационаров Университета Северной Каролины: 72969 участников, случаи с диагнозами ССГ и мигрень идентифицировались по соответствующим кодам МКБ-9 и МКБ-10, – у пациентов с мигренью чаще встречался ССГ.

Среди пациентов с мигренью у 19,6% присутствовал ССГ, без мигрени – у 12,7%. Наличие мигрени увеличивало вероятность диагноза ССГ в 1,42 раза, причем связь была самой сильной среди женщин ≥65 лет⁵.

В других исследованиях изучалась обратная связь: вероятность мигрени у людей с ССГ.

Исследование в Тайвани с использованием кодов МКБ-9 (n = 48028): наличие диагноза ССГ увеличивает вероятность мигрени в 1,76 раза⁶.

В нескольких исследованиях, посвященных изучению ССГ у пациентов с мигренью, выявлены следующие особенности: как правило, при мигрени отмечаются более выраженные субъективные симптомы ССГ (оценка по опроснику OSDI), в то время как объективные клинические признаки ССГ – время разрыва слезной пленки (ВРСП), тест Ширмера и окрашивание эпителия роговицы – не имеют значимых различий у пациентов с наличием мигрени и без нее⁷. Среди субъективных симптомов светобоязнь встречается часто и характерна для обоих заболеваний.

Изучаются нейронные пути, лежащие в основе фотофобии как при ССГ⁸, так и мигрени⁹.

Рис. 1. Основные нейронные звенья патогенеза фотофобии при синдроме сухого глаза и мигрени. Свет индуцирует сигналы от клеток палочек и колбочек, которые передаются через амакринные и биполярные клетки (не показано) к ганглиозным клеткам сетчатки и затем проецируются в оливарное претектальное ядро (Линия 3). Линия 2: парасимпатические сигналы проходят от оливарного претектального ядра к верхнему слюнному ядру, затем в клиновидно-небный ганглий, а также глазные сосуды и сосуды твердой мозговой оболочки для обеспечения расширения сосудов. Линия 1: афферентные сигналы тройничного нерва от роговицы (стимулируемые повреждениями роговицы), глазных сосудов и сосудов твердой мозговой оболочки (стимулируемые вазодилатацией) идут к ганглию тройничного нерва, а затем к каудальному ядру тройничного нерва и, наконец, к заднему таламусу. В качестве альтернативы, вызванные светом сигналы от светочувствительных ганглиозных клеток проходят непосредственно в задний таламус (Линия 4). Линия 5: сигналы от заднего таламуса направляются в соматосенсорную и зрительную часть коры головного мозга и передают сигналы о симптомах ССГ и мигрени¹⁰.

Одна из теорий патофизиологической связи между ними: симптомы ССГ и мигрень связаны с аномальной периферической активацией тройничного нерва с последующей периферической и центральной сенситизацией. Периферическая сенситизация определяется как «повышенная возбудимость и снижение порога чувствительности ноцицептивных нейронов на периферии к стимуляции их рецептивных полей»¹¹. Центральная сенситизация – это «повышенная чувствительность ноцицептивных нейронов центральной нервной системы к их нормальному или подпороговому афферентному входу»¹¹. Также обсуждаются изменения вторичных и третичных нервов, которые соединяют афференты роговицы с расположенными выше областями коры.

Аномалии периферических нервов при ССГ и мигрени

В ряде работ предполагается, что как симптомы ССГ, так и головная боль при мигрени возникают из-за периферической сенситизации^12,13. При ССГ активация и изменения периферической НС могут быть следствием ряда причин, в том числе хронической эпителиопатии, высокой осмолярности слезы, воспаления глазной поверхности и / или повреждения нерва в результате хирургического вмешательства (например, рефракционная хирургия)¹².

Изменения в структуре и функции роговичных нервов также были выявлены в нескольких исследованиях пациентов с ССГ по сравнению с контролем. Большинство авторов сообщают о снижении плотности и чувствительности роговичных нервов у пациентов с дефицитом водного компонента слезной пленки и синдромом Шегрена, но не при синдроме сухого глаза с увеличением испарения¹⁴.

С другой стороны, факторы, приводящие к патологии периферических нервов при мигрени по-прежнему остаются предметом дискуссии. В нескольких небольших исследованиях в Китае¹⁵ и Индии¹⁶ было показано, что у пациентов с мигренью присутствуют структурные изменения роговичных нервов (меньше ветвление и извитость нервных волокон) по сравнению с контролем, а также у пациентов с фотофобией отмечалась меньшая длина роговичных нервных волокон. Также было обнаружено, что у пациентов с мигренью повышена чувствительность роговицы.

Аномалии в центральной нервной системе при ССГ и мигрени

Учёные предполагают, что симптомы как ССГ, так и мигрени частично вызваны центральной сенситизацией за счет повышения активности в ядрах тройничного нерва. При этом важную роль в этом процессе играют медиаторы воспаления. Так, было показано, что Calcitonin gene-related peptide (CGRP), нейропептид, участвующий в нейрогенном воспалении, а также в работе сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной и эндокринной систем⁸, ассоциирован также с изменениями функции нервов при ССГ и мигрени. В исследовании на крысах после индуцированного повреждения роговицы гептанолом концентрация CGRP значительно возрастала в периферических роговичных нервах, а также в тройничном ганглии¹⁷. И аналогично в экспериментальной модели мигрени на животных концентрация CGRP повышалась в ядрах тройничного нерва¹⁸. При этом известно, что CGRP также связан и с мигренью у людей: P.J. Goadsby et al.открыли, что CGRP – единственный нейропептид, уровень которого повышается при мигрени¹⁹, а Hansen et al. обнаружили, что внутривенное введение CGRP пациентам с мигренью вызывает приступы головной боли²⁰. Исследования моноклональных антител к CGRP, блокирующих действие CGRP, показали, что их применение значительно уменьшает симптомы мигрени. Появились новые препараты (фреманезумаб, галканезумаб и эптинезумаб), которые представляют собой моноклональные антитела к CRGP или его рецептору²¹. Они доказали свою высокую эффективность как при эпизодической, так и при хронической мигрени²².

Интересно также, что активность воспаления влияет на чувствительность роговичных нервов при ССГ. В Турции обследовали пациентов с объективными признаками ССГ до применения циклоспорина 0,05% и после и обнаружили, что чувствительность роговицы снижается после применения циклоспорина²³.

Таким образом, развитие ССГ и мигрени связано с множеством потенциальных триггерных факторов и сопровождается процессами воспаления и нейронными аномалиями как периферическими, так и центральными.

Диагностика ССГ и мигрени

Возможное сочетание ССГ и мигрени важно для диагностики и лечения пациентов с данными состояниями (Рисунок 2). Офтальмологам важно учитывать наличие сопутствующих заболеваний и эпизоды головной боли у пациентов с ССГ, а неврологам обращать внимание на ССГ у пациентов с мигренью и давать соответствующие рекомендации.

Рис. 2. Клиническая оценка пациентов с синдромом сухого глаза. Синим цветом выделены особенности, которые могут быть общими при ССГ и мигрени¹⁷.

Эффективность терапии мигрени в лечении ССГ

Как правило, основная цель лечения ССГ – устранить патологические изменения глазной поверхности и улучшить состояние слезной пленки. Если этого недостаточно для устранения симптомов ССГ, следует также сделать акцент на неврологическое лечение. Методы лечения мигрени могут быть полезными и при ССГ.

Так, пациентам с признаками боли, опосредованной ЦНС (периокулярная аллодиния на легкое прикосновение, фотофобия, непрекращающаяся боль после анестезии), целесообразно назначить системные нейромодуляторы. Существуют пероральные нейромодуляторы, эффективные для профилактики мигрени, в частности, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклические антидепрессанты (ТЦА)², а также для купирования острого приступа мигрени, например, триптаны²⁴. Учитывая общие патофизиологические механизмы мигрени и ССГ, пациенты с ССГ также могут почувствовать облегчение при применении пероральных нейромодуляторов. И действительно, был отмечен выраженный эффект купирования боли при применении габапентина и прегабалина у пациентов с ССГ и выраженным болевым синдромом, резистентным к местной терапии²⁵. В другом исследовании применяли нортриптиллин (ТЦА) в течение 4 недель и более и получили уменьшение глазного болевого синдрома, устойчивого к другим видам терапии и анестезии, а также повышение оценки качества жизни пациентов²⁶.

Таким образом, у пациентов с симптомами ССГ и клиническими признаками, указывающими на аномалии ЦНС, пероральные нейромодуляторы могут облегчить симптомы глазной боли. Однако для пациентов с ССГ или мигренью, у которых отсутствует или недостаточен ответ на пероральную терапию, можно рассмотреть также и адъювантную терапию.

Адъювантная терапия часто применяется при мигрени и может также быть эффективна при лечении ССГ. Например, ботулинический токсин, давно применяющийся и доказанно эффективный при мигрени²⁷, был также исследован для лечения ССГ. Предполагается, что ботулотоксин устраняет боль за счет того, что уменьшает сокращения лицевых мышц и, таким образом, ослабляет афферентный сигнал тройничного нерва, а также снижает синаптическое высвобождение CGRP²⁸. В Южной Флориде обследовали 117 пациентов с хронической мигренью, им вводили ботулинический токсин А (среднее количество введенных единиц: 114,4 ± 24,5), у пациентов уменьшились не только боли при мигрени , но и светобоязнь и субъективные симптомы ССГ²⁹. Этот эффект не зависел от показателей слезной пленки²⁸, поэтому можно предположить, что существуют механизмы развития симптомов, независимые от имеющихся нарушений слезопродукции. При этом, 4 человека с симптомами ССГ без мигрени, (введение ботулинического токсина А 35 единиц в 7 местах) отмечали улучшение состояния и уменьшение светобоязни через 1 месяц после инъекции³⁰. Эти данные позволяют сделать вывод, что ботулотоксин А может уменьшить фотофобию и симптомы ССГ у людей как с мигренью, так и без нее.

Также в ряде исследований с хорошим эффектом применялись блокады нервов у пациентов с рефрактерными симптомами ССГ и хроническим болевым синдромом (часто триггером болевого синдрома в этих случаях было предшествующее хирургическое вмешательство)²⁵.

Заключение

Исследования последних лет свидетельствуют о наличии возможной связи между мигренью и ССГ. Эта информация важна для понимания патофизиологических механизмов и разработки методов лечения как мигрени, так и болевого синдрома при ССГ. Повреждение нейронов, периферическая и центральная сенситизации на уровне тройничных путей могут быть важными механизмами развития симптомов ССГ у некоторых пациентов. Клинически это может проявляться гипералгезией (например, боль как реакция на ветер), фотофобией и расширением рецептивного поля (боль на легкое прикосновение к коже вокруг глаз). Поэтому целесообразен неврологический скрининг пациентов с ССГ, и у некоторых пациентов с ССГ также может быть эффективна неврологическая терапия.

1. Benelli U. Systane lubricant eye drops in the management of ocular dryness. Clin Ophthalmol. 2011. 2. Ketelson HA et al. Characterization of a novel polymeric artificial tear delivery system Invest Ophthalmol Vis Sci.2008; 49: E-abstract. 3. Harstein I, et al. An open-label evaluation of HP-guar gellable lubricant eye drops for the improvement of dry eye signs and symptoms in a moderate dry eye adult population. Current Medical Research and Opinion, 21:2, 255–260. 4. Среднее время к потере одной строчки максимальной остроты зрения с коррекцией было начительно больше (+34%) в группе ПЭГ400/ПГ (Систейн Ультра), чем в КМЦ/глицерине (Оптив) на 90 минуте после инстилляции согласно Torkildsen G. The effects of lubricant eye drops on visual function as measured by the inter-blink interval Visual Acuity Decay test. Clinical Ophthalmology, 2009:3 501–506.

RU-DEOH-2100004 ООО Алкон Фармацевтика 125315, г. Москва, пр. Ленинградский, д. 72, корп. 3 Тел.: +7 (495) 775-68-69; +7 (495) 961-13-33. Факс: +7 (495) 961-13-39

ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ