Технология двойного полимера в Систейн Ультра Плюс: гидроксипропил-гуар и гиалуронат натрия

ТЕХНОЛОГИЯ ДВОЙНОГО ПОЛИМЕРА В СИСТЕЙН УЛЬТРА ПЛЮС: ГИДРОКСИПРОПИЛ-ГУАР И ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ

Линдон Джонс, PHD, FCAHS, FCOPTOM, FAAO. Профессор и директор, Университетская научная кафедра, Центр глазных исследований и обучения, Школа оптометрии и науки о зрении, Университет Ватерлоо, Онтарио, Канада Уильям Нго, OD, PHD, FAAO. Руководитель отдела биологических наук, Центр глазных исследований и обучения, Школа оптометрии и науки о зрении, Университет Ватерлоо, Онтарио, Канада Тао Йе, OD, PHD, MPH, FAAO. Алкон, глобальная медицинская стратегия и публикации, направление Здоровье глаз, Северная Америка, Форт-Уэрт, Техас

Пройти тест

01 КЛЮЧЕВЫЕ СООБЩЕНИЯ

Слезозаменители предназначены для увлажнения поверхности глаза, повторяя естественный состав человеческой слезы с помощью компонентов, повышающих вязкость, таких как Гидроксипропилгуар (ГП-Гуар) и Гиалуроновая кислота (ГК)
СИСТЕЙН Ультра Плюс — слезозаменитель без консервантов, содержащий демульсенты* (полиэтиленгликоль, пропиленгликоль) и уникальную комбинацию ГП-Гуара и Гиалуроновой кислоты. Данная комбинация разработана для максимально эффективного удержания влаги и улучшения вязкоэластичных свойств ГК, а также для усиления мукоадгезивных свойств ГП-Гуара. Это позволяет улучшить распределение демульсентов* и время удержания на глазной поверхности.
Двойная формула СИСТЕЙН Ультра Плюс c двумя демульcентами* и двумя увлажняющими полимерами обеспечивает усиленную защиту от высыхания за счет увеличения времени удержания на поверхности глаза по сравнению с составами на основе одного полимера (ГК или ГП-Гуар в отдельности). Препарат также минимизирует поверхностное трение и лучше сохраняет увлажняющую способность.

*Демульсенты – смягчающие компоненты, обволакивающие поверхность слизистых оболочек, уменьшающие раздражение

02 ВВЕДЕНИЕ

Слезозаменители предназначены для увлажнения поверхности глаза и облегчения симптомов ССГ путем замены или восполнения натуральной слезы, обладающей уникальными вязкоупругими свойствами. Слеза человека достаточно вязкая, чтобы предотвратить быстрое стекание и испарение, но при этом достаточно жидкая, чтобы в процессе моргания легко распределяться и смазывать всю глазную поверхность.

Слезозаменители должны обладать такими же свойствами. Чтобы имитировать свойства слезы человека, слезозаменители содержат различные вещества, повышающие вязкость, уменьшающие трение и удерживающие увлажняющие компоненты и демульсенты на поверхности глаза. Средства, повышающие вязкость, используемые в слезозаменителях, включают активные компоненты:

карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ),
декстран,
гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ),
поливиниловый спирт (ПВА),
пропиленгликоль (ПГ) и
полиэтиленгликоль (ПЭГ),

а также ряд неактивных компонентов:

карбомер 940 (полиакриловая кислота),
гиалуроновую кислоту (ГК),
гидроксипропилгуар (ГП-Гуар) и
поливинилпирролидон (ПВП)¹

Основу технологии слезозаменителей СИСТЕЙН составляют демульсенты (ПГ), регулятор вязкости (ГП-Гуар), борат и сорбитол (таблица 1).² Каждый препарат линейки СИСТЕЙН направлен на лечение определенного типа ССГ за счет добавления демульсентов, масел и/или вязкоэластичных компонентов.

СИСТЕЙН Ультра Плюс — слезозаменитель без консервантов, сочетающий в себе технологию СИСТЕЙН, дополненную еще одним демульсентом (ПЭГ400) и гиалуроновой кислотой (ГК). СИСТЕЙН Ультра Плюс идеально подходит для пациентов с умеренной и тяжелой формой сухого глаза, которые имеют чувствительность к консервантам, одновременно используют другие глазные капли с консервантом или нуждаются в использовании увлажняющих капель более 4-6 раз в день. Ниже мы рассмотрим химические и клинические характеристики ГП-Гуара и ГК, а также преимущества сочетания этих двух полимеров.

Таблица 1: Состав слезозаменителей СИСТЕЙН

03 ГИДРОКСИПРОПИЛГУАР (ГП-ГУАР, НЕАКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ)

Гуаровая камедь представляет собой высокомолекулярный природный полисахарид, полученный из гуаровых бобов (Cyamopsis tetragonoloba)³. Благодаря способности образовывать вязкий раствор при низкой концентрации, широко используется в качестве загустителя и вещества, повышающего вязкость.³

Производное гуаровой камеди, ГП-Гуар, используется в офтальмологии (растворы для жестких газопроницаемых контактных линз, слезозаменители СИСТЕЙН).

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ГП-Гуар представляет собой полисахарид, содержащий линейную основную цепь из звеньев маннозы и боковые цепи, состоящие из звеньев галактозы с соотношением манноза:галактоза 2:1. ГП-Гуар представляет собой химически модифицированную гуаровую камедь, с улучшенной термостабильностью и возможностью контролировать процесс гелеобразования при помощи ионов металлов (тетрагидроксиборат) (рис. 1).³

Гелеобразующие свойства регулируются ионами бората и сорбитолом. Боратный анион связывается с звеном галактозы, превращая неионный ГП-Гуар в анионный (рис. 1, вверху). Благодаря этому механизму борат может сшивать сегменты ГП-Гуара, формируя полимерную сеть и тем самым увеличивая вязкость раствора. (рис. 1, справа).⁴ Это взаимодействие ГП-гуар/борат превращает жидкость с низкой вязкостью в гель, способный становиться более жидким при сдвиге. Данный эффект возникает при диапазоне pH от 7 до 8.⁵ Функционально ГП-Гуар действует как гелеобразующий агент и имитирует муциновый слой слезной пленки.⁶ Было доказано, что он обладает хорошей увлажняющей способностью, демонстрируя превосходное уменьшение трения.⁵

Рисунок 1: Гидроксипропилгуар (ГП-Гуар) представляет собой основную цепь полиманнозы, к которой прикреплены группы галактозы.⁴

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:

Во флаконе pH составляет примерно 7,9. Комплексы сорбитол/борат/ГП-Гуар находятся в состоянии динамического равновесия, при котором сорбитол конкурирует с борат-ионами за образование комплексов с ГП-Гуаром²

При закапывании давление, оказываемое на флакон, снижает вязкость капель²

После закапывания свойства среды глазной поверхности способствуют укреплению связей борат/ГП-Гуар:

Изменение физиологического pH (норма: 7,5; ССГ: 7,8)³
Наличие в слезной пленке двухвалентных ионов (кальций, цинк, магний) ослабляет связи сорбитол/ГП-гуар, увеличивая образование комплексов борат/ГП-Гуар.²

Увеличение плотности связей борат/ГП-Гуар приводит к образованию полимерной сети, которая продлевает время удержания смягчающих и увлажняющих компонентов на поверхности глаза.

Рисунок 2. Механизм действия слезозаменителей СИСТЕЙН

Рисунок 3: (а) Взаимодействие между ГП-Гуаром, боратом и сорбитолом регулирует плотность связей. (b) При смешивании со слезой образуется полимерная сеть, которая прикрепляется к участкам с нарушенной целостностью гликокаликса, (c) распределяя активные компоненты по глазной поверхности и продлевая их действие (в данном примере - демульсенты ПГ и ПЭГ)

04 ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА (НЕАКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ)

Гиалуроновая кислота (ГК) - природный биосовместимый полисахарид с уникальными вязкоупругими и гигроскопическими (водопоглощающими) свойствами, что позволяет выполнять множество важных функций в организме человека. ГК можно найти во внеклеточном матриксе соединительной ткани в коже, пуповине и синовиальной жидкости.⁷

В глазах ГК можно обнаружить в стекловидном теле, слезной железе, эпителии роговицы, конъюнктиве и слезной жидкости человека.^7-10 В хирургических процедурах ГК используется для замещения стекловидного тела, защиты эндотелия роговицы от механических травм во время экстракции катаракты, при кератопластике для обеспечения лучшей прозрачности трансплантата.¹¹

СТРУКТУРА И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Гидрофильная молекула ГК состоит из повторяющихся звеньев D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина (рис. 4, слева).12 Уникальные свойства ГК обусловлены ее молекулярной структурой.

Рисунок 4: Повторяющаяся единица (слева) и графическое изображение (справа) гиалуроновой кислоты (ГК).

Гидратация.

Неупорядоченная спиральная структура ГК (рис. 4, справа) позволяет удерживать воду, в 1000 раз превышающую ее собственный вес, что придает ГК гигроскопические свойства.¹³

Вязкоэластичность

Растворы, содержащие гиалуроновую кислоту, как и натуральная слеза, обладают «неньютоновскими» свойствами и способны изменять свою вязкость в зависимости от силы сдвига. Когда глаза открыты, гиалуроновая кислота имеет большую вязкость, что позволяет ей удерживаться на глазу. Однако во время моргания под действием сдвигающей силы вязкость ГК уменьшается, что облегчает ее распределение по поверхности глаза.

Это уникальное свойство способствует повышению стабильности слезной пленки и ее прикреплению к эпителию роговицы, а также минимизации трения при моргании.

Гигроскопичность и вязкоупругие свойства ГК, а также ее хорошая переносимость делают ее хорошо подходящей для использования в слезозаменителях и других офтальмологических препаратах.

05 ДВОЙНАЯ ПОЛИМЕРНАЯ СИСТЕМА: ГП-ГУАР + ГК

В СИСТЕЙН Ультра Плюс уникальные свойства ГП-Гуара и ГК усиливают друг друга, что позволяет улучшить удержание и распределение демульсентов ПГ и ПЭГ400 (рис. 5).¹⁶ Ниже приводится резюме доклинического исследования, в котором оцениваются потенциальные преимущества этой комбинации.

Рисунок 5. СИСТЕЙН Ультра плюс сочетает в себе ГП-Гуар и Гиалуроновую кислоту

ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ:

Влияние двойной полимерной системы ГП-Гуар + ГК на защиту, восстановление и смазывающую способность в моделях эпителия роговицы

Rangarajan, R., et al. Journal of ocular pharmacology and therapeutics: the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics, 2015. 31(8): p. 491-497.

В исследовании in vitro сравнивали двухполимерный препарат СИСТЕЙН Ультра Плюс, в состав которого входят два активных компонента (демульсенты ПГ+ПЭГ400) и два полимера (ГП-Гуар + ГК) с аналогичными однополимерными составами, содержащими два активных компонента (демульсенты ПГ+ПЭГ400) и один полимер (ГП-Гуар или ГК), а также с контрольной группой.

Эффективность каждого состава оценивали на основании следующих свойств:

1. защита от высыхания

2. защита от воздействия поверхностно-активных веществ

3. устойчивая увлажняющая способность.

ЗАЩИТА ОТ ВЫСЫХАНИЯ

Выращенные культивированные эпителиальные клетки роговицы человека обрабатывали тестируемыми составами. Эффективность защиты от высыхания оценивали после удаления тестируемых составов и выдержки клеток на воздухе при влажности 45% в течение 30 минут. Удержание состава оценивали путем пятикратного промывания клеток перед их высушиванием. Защита и сохранение жизнеспособности клеток рассчитывались как процент живых клеток по отношению к контрольной группе, не подвергавшейся высушиванию.

Исследование показало, что применение двухполимерного состава (ГП-Гуар+ГК) показало значительно большую выживаемость клеток, чем составы с одним полимером:

Рисунок 6: Защита от высыхания (А) сразу после гидратации и (Б) после смывания состава (сохранение эффекта)

Эти результаты демонстрируют, что двойной полимер (ГП-гуар+ГК) обеспечивает большую устойчивость к высыханию за счет гидратации и улучшенного удержания на поверхности эпителия (рис. 6). В обоих случаях контрольная группа без обработки увлажняющими составами показала минимальное количество выживших клеток.

ЗАЩИТА ОТ СУРФАКТАНТОВ (ПАВ)

Слои выращенных клеток роговицы человека обрабатывались каждым из составов. Затем клетки подвергались воздействию сурфактанта (ПАВ). Способность препаратов защищать клетки от воздействия ПАВ оценивалась по проницаемости клеточной мембраны для флуоресцеина, трансэпителиальному электрическому сопротивлению (ТЭС), а также с помощью теста на жизнеспособность клеток.

После повреждающего действия ПАВ клетки, обработанные составом ГП-гуар/ГК, продемонстрировали более высокую барьерную функцию клеточной мембраны (наименьшее количество флуоресцеина, проникающего в клетки, и наибольшее значение TЭС), чем клетки, обработанные однополимерными составами (рис. 7 и 8).

Рисунок 7: Барьерная проницаемость для флуоресцеина. Через 4 часа после воздействия ПАВ, только состав с двойным полимером (ГП-Гуар+ГК) показал значительно меньшую проницаемость для красителя по сравнению с контролем.

Наибольшее количество жизнеспособных клеток после воздействия ПАВ было обнаружено в группе, обработанной ГП-Гуар+ГК (рис. 9). И наоборот, клетки контрольной группы, подвергшиеся воздействию ПАВ, не смогли сохранить ни барьерную функцию мембраны, ни жизнеспособность.

Красный = метрвые клетки, зеленый = живые клетки

Рисунок 9 После воздействия ПАВ большее количество живых клеток наблюдалось после использования двухполимерного состава (ГП-Гуар+ГК) по сравнению с контрольной группой и каждым из однополимерных составов (ГП-Гуар или ГК).

УВЛАЖНЯЮЩАЯ И СМАЗЫВАЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬ

Увлажненность и смазывающая способность оценивались с помощью трибометрии. Трибометр использовался для количественной оценки поверхностного трения ткани перикарда, обработанной каждым из испытуемых составов. В качестве контроля использовали физиологический раствор. Коэффициент трения измеряли исходно, а также через 1 и 2 минуты после обработки тестируемыми составами (50 мкл). Затем тестируемые составы удаляли и ткани перикарда промакивали. Для оценки удержания составов добавляли физиологический раствор (50 мкл) и снова измеряли коэффициент трения 6 раз с интервалом в 1 минуту.

Ключевые результаты:

1. Гидродинамическое трение на ткани эпителия было значительно снижено после применения всех трех увлажняющих составов (ГП-гуар, ГК, ГП-гуар+ГК) по сравнению с физиологическим раствором,

2. Двойной полимер (ГП-гуар+ГК) приводил к значительно более низкому трению, чем состав с ГК

3. Значительные различия в трении были зафиксированы через 1 минуту после закапывания и через 1 минуту после того, как поверхности тканей были промокнуты и промыты физиологическим раствором (рис. 10).

Рисунок 10: Коэффициент трения для тестовых составов: физиологический раствор (контроль), ГП-гуар, ГК и ГП-гуар+ГК. Чем ниже линия, тем меньше коэффициент трения

ВЫВОДЫ

СИСТЕЙН Ультра Плюс сочетает в себе основную технологию СИСТЕЙН (демульсент ПГ и ГП-гуар) с дополнительными компонентами (ПЭГ400 и ГК) в формуле без консервантов. Формула с двумя демульсентами (ПГ и ПЭГ400), двумя увлажняющими полимерами (ГК и ГП-Гуар) усиливает гигроскопические и вязкоупругие свойства ГК, а также мукоадгезивные свойства ГП-гуара.

Эти свойства увеличивают время удержания препарата на глазной поверхности, улучшают распределение демульсентов, а также обеспечивают повышенную смазывающую способность, защиту от высыхания и воздействия ПАВ, что было показано в исследовании in vitro.

Ссылки

Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS II Management and Therapy Report. Ocul Surf 2017;15(3):575-628.
Benelli U. Systane lubricant eye drops in the management of ocular dryness. Clinical ophthalmology (Auckland, NZ) 2011;5:783-90.
Petricek I, Berta A, Higazy MT, et al. Hydroxypropyl-guar gellable lubricant eye drops for dry eye treatment. Expert Opin Pharmacother 2008;9(8):1431-6.
Pelton R, Hu Z, Ketelson H, Meadows D. Reversible flocculation with hydroxypropyl guar-borate, a labile anionic polyelectrolyte. Langmuir : the ACS journal of surfaces and colloids 2009;25(1):192-5.
Bello JB, Müller AJ, Sáez AE. Effect of intermolecular cross links on drag reduction by polymer solutions. Polymer Bulletin 1996;36(1):111-8.
Labetoulle M, Messmer EM, Pisella PJ, et al. Safety and efficacy of a hydroxypropyl guar/ polyethylene glycol/propylene glycol-based lubricant eye-drop in patients with dry eye. Br J Ophthalmol 2017;101(4):487-92.
Lapcík L Jr and L, Lapcík L, De Smedt S, et al. Hyaluronan: Preparation, Structure, Properties, and Applications. Chemical reviews 1998;98(8):2663-84.
Berry M, Pastis WK, Ellingham RB, et al. Hyaluronan in dry eye and contact lens wearers. Advances in experimental medicine and biology 1998;438:785-90.
FRESCURA M, BERRY M, CORFIELD A, et al. Evidence of hyaluronan in human tears and secretions of conjunctival cultures. Biochemical Society Transactions 1994;22(2):228S-S.
Yoshida K, Nitatori Y, Uchiyama Y. Localization of glycosaminoglycans and CD44 in the human lacrimal gland. Archives of histology and cytology 1996;59(5):505-13.
Polack FM. Healon®(Na hyaluronate): a review of the literature. Cornea 1986;5(2):81-94.
Posarelli C, Passani A, Del Re M, et al. Cross-Linked Hyaluronic Acid as Tear Film Substitute. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics 2019;35(7):381-7.
Rosenbaum D, Peric S, Holecek M, Ward HE. Hyaluronan in radiation-induced lung disease in the rat. Radiation research 1997;147(5):585-91.
Kobayashi Y, Okamoto A, Nishinari K. Viscoelasticity of hyaluronic acid with different molecular weights. Biorheology 1994;31(3):235-44.
Yokoi N, Yamada H, Mizukusa Y, et al. Rheology of tear film lipid layer spread in normal and aqueous tear-deficient dry eyes. Investigative ophthalmology & visual science 2008;49(12):5319-24.
Rangarajan R, Kraybill B, Ogundele A, Ketelson HA. Effects of a Hyaluronic Acid/Hydroxypropyl Guar Artificial Tear Solution on Protection, Recovery, and Lubricity in Models of Corneal Epithelium. Journal of ocular pharmacology and therapeutics : the official journal of the Association for Ocular Pharmacology and Therapeutics 2015;31(8):491-7.
Salwowska NM, Bebenek KA, Żądło DA, WcisłoDziadecka DL. Physiochemical properties and application of hyaluronic acid: a systematic review. Journal of cosmetic dermatology 2016;15(4):520-6.

RU-SYY-2300002

Материалы Клуба PROфессионалов предназначены только для медицинских работников. Если вы являетесь медицинским работником, то для регистрации вам необходимо перейти в личный кабинет и заполнить данные о специалисте

Перейти в личный кабинет